O câncer de pulmão, considerado a neoplasia mais comum e letal no mundo, tem sido progressivamente caracterizado pela oncologia moderna como uma doença genética de alta complexidade.
As mutações variam de forma significativa a depender de condicionantes como o histórico de tabagismo e o perfil étnico do paciente — variáveis cujo entendimento é considerado indispensável para o desenvolvimento de terapias personalizadas.
Em uma contribuição científica pioneira, um estudo conduzido por pesquisadores brasileiros realizou uma ampla análise do perfil genético de tumores pulmonares no país, identificando que alterações específicas no gene TP53 exercem influência direta no prognóstico clínico e na eficácia das estratégias terapêuticas adotadas.
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A investigação científica submeteu a sequenciamento genético amostras tumorais de 1.131 pacientes assistidos pelo Hospital de Amor, englobando dados coletados nos complexos hospitalares de Barretos (SP) e de Porto Velho (RO).
O principal diferencial metodológico da pesquisa residiu na robustez amostral e na heterogeneidade geográfica dos indivíduos avaliados, que contemplaram representantes das cinco macrorregiões do território nacional, incluindo uma amostragem expressiva da população residente na Amazônia Ocidental — grupo historicamente sub-representado em bancos de dados genômicos internacionais.
Essa abrangência viabilizou a identificação de assimetrias regionais e permitiu correlacionar as mutações à ancestralidade genética dos pacientes de forma fidedigna.
“Não é um paciente selecionado para um ensaio clínico, é o paciente atendido no dia a dia da nossa instituição. Isso nos permite entender melhor o que acontece na vida real”, pontuou o pesquisador Rui Manuel Reis, diretor científico do Instituto de Ensino e Pesquisa do Hospital de Amor e um dos coordenadores do estudo.
Visibilidade internacional
Desenvolvido com o aporte financeiro da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp), o trabalho científico teve suas conclusões publicadas na revista científica The Lancet Regional Health Americas.
Atualmente, o carcinoma pulmonar figura como um dos principais campos de aplicação da oncologia de precisão, abordagem que utiliza fármacos projetados para interagir com alvos moleculares específicos.
Pacientes que manifestam alterações em genes como EGFR, KRAS e ALK contam com protocolos customizados que superam a eficácia da quimioterapia convencional.
Os dados do mapeamento nacional revelaram que 88% dos tumores analisados possuíam ao menos uma alteração genética clinicamente relevante, sendo as mais prevalentes identificadas nos genes TP53 (58%), KRAS (25,6%), EGFR (20,6%) e ALK (6,6%).
O papel do “guardião do genoma” e as disparidades genéticas
Os geneticistas constataram que as mutações no gene TP53 exibiram maior frequência em indivíduos com marcadores acentuados de ancestralidade africana, convergindo com padrões observados em cortes demográficos internacionais.
Responsável pela codificação de proteínas que atuam na interrupção do ciclo celular para o reparo do DNA ou na indução da apoptose (morte celular programada) de células defeituosas, o TP53 é amplamente denominado na literatura médica como o “guardião do genoma”.
Trata-se do gene com maior índice de instabilidade em patologias oncológicas humanas, estimando-se sua alteração em cerca de 50% de todos os diagnósticos de câncer, gerando proteínas com perda total ou parcial de suas propriedades supressoras.
Méritos do estudo brasileiro
O grande mérito do estudo brasileiro, contudo, foi associar de forma inédita a presença simultânea de mutações. Os dados estatísticos demonstraram que a coexistência de alterações no TP53 e no gene EGFR confere um prognóstico substancialmente mais desfavorável ao paciente, mesmo quando este é submetido a terapias-alvo de última geração projetadas especificamente para o bloqueio do EGFR.
“Mesmo recebendo o tratamento mais moderno [terapia EGFR-alvo], pacientes com mutações no TP53 evoluíram pior”, explicou o pesquisador Rui Manuel Reis, evidenciando que a mutação concomitante neutraliza parte da eficácia biológica esperada dos medicamentos de alta tecnologia.
“Agora passamos a incorporá-lo em nossa rotina, porque descobrimos que essa informação pode ajudar a orientar a melhor escolha terapêutica. Ou seja, um paciente com mutação no EGFR e também no TP53 vai responder pior à terapia EGFR-alvo e poderá ser o candidato ideal para novos ensaios clínicos”, detalhou Reis, classificando o gene como um divisor de águas para a individualização terapêutica.
O coordenador ponderou, contudo, que as diretrizes vigentes não devem ser sumariamente descartadas, mas sim refinadas à luz da nova estratificação molecular. “A terapia-alvo continua sendo fundamental e a melhor escolha atualmente disponível, mas já começamos a ter pistas sobre como ajustar o tratamento conforme o perfil molecular do tumor do paciente”, complementou o diretor científico.
Gargalos no SUS e perspectivas para a saúde pública
A transposição desses avanços científicos para a rede pública esbarra em barreiras de financiamento e infraestrutura diagnóstica.
Atualmente, o Sistema Único de Saúde (SUS) não oferece cobertura universal para painéis de sequenciamento genético multigênico de rotina. Embora a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (Conitec) tenha aprovado recentemente a incorporação do teste isolado para a detecção do gene EGFR, o estudo demonstra que a avaliação isolada é insuficiente para prever o real comportamento biológico do tumor sem o rastreamento do TP53 e de outros cofatores.
“Sem um teste genético mais abrangente, o tratamento escolhido pode ser inadequado. E estamos falando de terapias caras, que podem variar de R$ 20 mil a R$ 40 mil por mês, e por isso precisam ser bem indicadas”, alertou Rui Manuel Reis, contrapondo o alto custo do desperdício terapêutico ao valor estimado de um painel genético abrangente, que oscila entre R$ 2.000 e R$ 8.000.
Sob a ótica da gestão macroeconômica da saúde, os dados epidemiológicos gerados pelo estudo oferecem um mapa de prioridades para os gestores públicos.
Prioridade de tecnologias diagnósticas
Ao revelar quais mutações genéticas guardam maior prevalência na população brasileira em decorrência de sua miscigenação singular, o estudo fornece subsídios técnicos para que o Ministério da Saúde priorize a incorporação de tecnologias diagnósticas e farmacológicas com maior potencial de resolutividade custo-efetiva na rede assistencial.
Paralelamente, o mapeamento genético abriu novos horizontes de investigação científica ao revelar que 12% dos pacientes avaliados não manifestaram nenhuma das mutações oncológicas mapeadas pela literatura atual.
Esse subgrupo indica a existência de rotas mutacionais ainda desconhecidas e específicas da população local, motivando o desdobramento da pesquisa para análises de sequenciamento completo do genoma (WGS) para decifrar a etiologia desses tumores.
Benefícios aos pacientes
Outro campo promissor, impulsionado pela pesquisa, reside no desenvolvimento global de pequenas moléculas capazes de se ligar à proteína p53 mutada, restaurando sua conformação estrutural original e reativando suas funções de supressão tumoral.
Se validados em ensaios clínicos, esses novos fármacos poderão beneficiar diretamente a parcela majoritária de pacientes identificada no estudo.
“Se conseguirmos reativar esse gene por meio de novos fármacos, podemos mudar o cenário para esses pacientes. A pesquisa não fica só no papel. Ela já está sendo usada para melhorar o cuidado dos próximos pacientes”, concluiu o pesquisador Rui Manuel Reis, celebrando o impacto imediato da integração entre a bancada acadêmica e o leito hospitalar.
